ในปี พ.ศ.2480ได้มีการสร้างสถานีอนามัยชั้นหนึ่งประจำอำเภอพยัคฆภูมิพิสัยขึ้นภายในเนื้อที่ที่เป็นที่ตั้งของโรงพยาบาล
ปัจจุบัน ต่อมาในปี พ.ศ. 2514 ได้รับการยกฐานะขึ้นเป็นศูนย์การแพทย์และอนามัย โดยได้ก่อสร้างตึกศูนย์การแพทย์และ
อนามัยเสร็จสิ้นในปี 2516 เปิดทำการในวันที่ 1 เมษายน 2516 โดยที่ยังไม่มีแพทย์มาประจำ จนถึงเดือนตุลาคมในปีเดียวกันได้มีแพทย์มาทำงานประจำคือ นายแพทย์วิชัย โชควิวัฒ ต่อมาได้มีการเปลี่ยนแปลงยกฐานะศูนย์การแพทย์และอนามัยเป็นโรงพยาบาลขนาด 10 เตียง ในปี พ.ศ. 2518 ในปี พ.ศ. 2521 ได้รับการพิจารณาให้ขยายเป็นโรงพยาบาลขนาด 30 เตียง เนื่องจากที่ตั้งเดิมคับแคบ เพราะมีเนื้อที่เพียง 8 ไร่เศษ จึงมีการพิจารณาให้ย้ายออกไปสร้างในที่ดินสาธารณประโยชน์ แต่ก็เกิดกรณีพิพาทที่ดินกับผู้อยู่อาศัยเดิม กระทรวงสาธารณสุขจึงตัดสินใจให้ขยายโรงพยาบาลขนาด 30 เตียงในที่ดินเดิม โดยเริ่มดำเนินการก่อสร้างในปี พ.ศ. 2521 และเสร็จสมบูรณ์ในปี พ.ศ. 2522 โรงพยาบาลพยัคฆภูมิพิสัยเริ่มเปิดดำเนินการเป็นโรงพยาบาลขนาด 30 เตียงในเดือน กรกฏาคม พ.ศ. 2522 จนถึงปัจจุบันได้ขยายเป็นโรงพยาบาลขนาด 90 เตียง